После смерти Филиппа сколоченный им Коринфский союз грозил распасться. Поэтому Александру пришлось вновь привести в подчинение по­лисы Греции и отразить нападение племен, надвигавшихся на Македонию с севера. Только обеспечив себе европейский тыл, он смог приступить к восточной кампании.
Весной 334 г. армия Александра пересекла Дарданеллы и вторглась на территорию, контролируемую персами. Армия его была невелика по размерам. Считается, что она со­стояла примерно из 30 тыс. пехоты и 5 тыс. конницы. Тяжелая и полутяжелая македонская пехота насчитывала 12 тыс. человек, включая личную царскую гвардию. Греческая армия также рас­полагала примерно 12 тыс. гоплиптов (союзников и наемников). Остальные части представляли собой легковооруженных пехотин­цев и лучников. Конницу составляли восемь отрядов тяжелово­оруженных (гетайров—«товарищей» царя из македонской знати) и других, более мелких отрядов. Кроме того, у Александра было 160 военных кораблей. За войском следовали обозы и осадные от­ряды со своими таранами, метательными машинами и прочим. Во главе армии стояла группа ближайших соратников царя, среди которых были отличные военачальники. Хорошо была поставлена штабная работа. Существовали специальные группы разведчиков оценивавших силы противника и топографическую обстановку. В походе велись подневные записи. Помимо этого, войска сопро­вождали историки, философы и естествоиспытатели, работы которых впоследствии чрезвычайно расширили представление гре­ков о мире.
Общие силы, которые могла выставить Персия, значительно превосходили греко-македонскую армию. Одних только греческих наемников на персидской службе было не меньше 20 тыс. человек.  Во много раз больше была часть персидской армии, состоящая из персов вместе с различными контингентами, выставляемыми сатрапиями. Персидский (собственно греко-финикийский) флот включал около 400 единиц.
И тем не менее предприятие Александра отнюдь не являлось военной авантюрой. К этому времени развал в Персии достиг своей высшей точки. Рост налогов, произвол персидской бюрократии, самодержавие сатрапов – все это вызывало глубокое недовольство местного населения, покоренного персами, и приводило к частым восстаниям.
Развал Персии отражался и на армии, главным недостатком которой было отсутствие единства командования и плохая спаянность отдельных частей, весьма неравноценных в военном отношении. Дисциплина в войсках была слаба, у воинов не было той воли к победе, которая была характерна для маленькой, но отлично тренированной армии Александра. Дарий III, не особенно полагаясь на  покоренные народы и пытаясь приноровиться к греческой тактике, стремился создать регулярную пехоту, однако ему в основном приходилось полагаться на греческих наемников.
Завоевательные походы Александра можно разбить на три основных этапа, содержание которых определяется не только достигнутыми целями, но и изменением политической и стратегической ситуации:
1 этап – 334 – 332 г. до н.э., то есть от битвы при Гранике, сравнительно легко выигранной Александром и показавшей слабость персов, до завоевания Египта, когда была решена первая важнейшая задача: Эгейское море было очищено от персидского флота, а города и государства Малой Азии попали в сферу влияния Греции и Македонии.
2 этап – 331 г. до н.э., т. е. завоевание Вавилонии и Персиды и гибель Дария III, что фактически должно было означать конец войны, поскольку главная цель была достигнута: отмщение персам состоялось. Однако завоевательные походы Александра Македонского продолжаются.
3 этап – 330 – 325 гг. до н.э. – покорение всей территории Ахеменидской державы, включая и индийский поход.
Уже после покорения Персии многие из ближайшего окружения Александра склонялись к тому, чтобы завершить поход. Македонская знать прекрасно понимала, что по мере роста новой державы Александра возрастает и его власть, тогда как значение Македонии внутри этой державы падает. Александр же после смерти Дария стал считать себя законным владыкой Персидской державы и стремление продолжить поход объяснялось желанием новоиспеченного персидского царя подчинить все ранее подвластные персам земли. Он стал носить персидскую одежду и потребовал от своих приближенных последовать его примеру. Подобно персидским царям, Александр завел себе громадный гарем, включавший в себя более 300 наложниц. Он окружил себя тремя подразделениями стражников и даже попытался ввести обычай, по которому перед ним должны падать ниц не только персы, но и греки с македонянами.
Превращение Александра в восточного деспота находилось в противоречии с традициями старой македонской знати, для которых царь был не единовластным владыкой, а только «первый среди равных». Рост недовольства среди оппозиции привел к многочисленным заговорам против Александра, которые тот подавлял с исключительной жестокостью.
Стремясь наладить управление своей огромной державой, Александр выдвигает идею «слияния народов». С этой целью он сам женится на Статире, дочери Дария III, и навязывает персидских жен своему ближайшему окружению. Поощряет смешанные браки и среди воинов. Так, он раздает свадебные подарки 10 тыс. солдат, которые в один день женились на персиянках. Кроме того, царь стал набирать в свое войско иранских юношей и обучать их по македонскому образцу. Даже на важные должности сатрапов Александр поначалу предпочитает ставить персов. Однако когда те стали проявлять чрезмерную самостоятельность, он сурово расправляется с ними и почти во все области назначает македонян. Это как нельзя лучше характеризует двойственность политики Александра в Азии.
Чтобы упрочить позиции центрального правительства, Александр лишает сатрапов финансовой и военной власти. Наряду с сатрапом назначался специальный военачальник, а сбор налогов и все другие финансовые вопросы были поручены особому чиновнику, подчинявшемуся не сатрапу, а главному казначею, ответственному только перед царем.
У сатрапов было отнято право чеканить монету, которым они пользовались при Ахеменидах. Лишь Вавилон да некоторые фи­никийские и киликийские, а также греческие города продолжали еще чеканить монету самостоятельно. Царь не только взял в свои руки чеканку монеты, но и произвел существенную денежную реформу, перейдя целиком на серебряную основу и объединив аттическую денежную систему с ахеменидской. Введенная Александром серебряная драхма привилась на Востоке и с некоторыми ви­доизменениями просуществовала много столетий. Эти финансовые меры способствовали объединению государства и упрочению эко­номических, а следовательно, политических и культурных связей между отдельными частями обширного государства. Росту произ­водства содействовало и то, что огромные сокровища Ахеменидов, лежавшие в казне мертвым капиталом, были при Александры пущены в оборот.
Важной стороной деятельности Александра в покоренных областях было градостроительство. Традиция приписывает ему основание 70 городов, но цифра эта, вероятно, преувеличена (нам сейчас известно об основании им около десятка). Не все основанные Александром «города» были действительно городами — большей частью это были македонские военные поселения, колонии, находившиеся на царской земле, лишь впоследствии получившие полисные права; в ряде случаев мы имеем дело не с основанием нового города, а с расширением старого восточного города с предоставлением ему полисных прав. Новые города основывались на важных стратегических и торговых путях и служили связующими звеньями между сатрапиями. Политически они подчинялись наместникам, назначаемым Александром, и, по-видимому, сатрапам. Градостроительная политика Александра преследовала главным образом военные цели, но значение ее вышло далеко за пределы замыслов завоевателя; эта политика в еще более внушительном масштабе и планомерно проводилась его непосредственными преемниками, так называемыми диадохами, и позднейшими эллинистическими царями, являясь важнейшей опорой их государственной системы.
За армией Александра последовали тысячи греческих торгов цев и ремесленников в надежде на выгодные предприятия в новых странах. Большинство их осело в создавшихся городах, передавая свой богатый опыт и основывая ранее здесь отрасли торгово-промышленной деятельности, а их старые связи с греческими торговыми центрами способствовали расширению торгового обмена между Ближним Востоком и Грецией. Расширению экономических и торговых связей содействовали также географические открытия, сделанные во время походов, и налаживание новых торговых путей. Проникновение греческого языка, образованности, искусства на Восток создало в дальнейшем основу для возникновения синкретичной по форме культуры эллинизма.
Зимой 324-323 г. до н.э. Александр предпринял кампанию против горного племени касситов для обеспечения безопасности пути из Вавилона в Иран. Затем он занялся планированием морской экспедиции вокруг Аравии в Египет и проектами колонизации побережья Персидского залива. Однако этим планам не суждено было осуществиться. В начале июня 323 г. Александр заболел и вскоре умер.
Историческое значение походов Александра Македонского:

• Походы Александра уничтожили уже изжившую себя державу Ахеменидов и способствовали развитию здесь товарно-денежных отношений и распространению рабства в его классической форме.
• Новые территориальные завоевания стимулировали отлив значительной части населения из собственно Эллады на Восток, что разрядило на некоторое время острую социальную ситуацию в греческих городах и способствовало преодолению кризисных явлений в полисах.
• В результате похода увеличились новые знания в области географии, биологии, этнографии и других сферах культуры.
• Походы Александра способствовали постепенному слиянию экономики и культуры запада и востока, что ознаменовало начало нового этапа в истории Восточного Средиземноморья – эпохи эллинизма.